Blutzuckersenkung

Um jeden Preis?

Ist die Senkung des HbA1c-Wertes auf möglichst normoglykämische Werte unter allen Umständen notwendig? Während sich Experten in einer kürzlich publizierten Meta-Analyse für eine strenge Blutzuckersenkung aussprechen, setzten die Spezialisten in Österreich auf eine individualisierte Therapie. Von Sabine Fisch

Schon seit Jahren wird das Thema unter Diabetologen intensiv diskutiert: Wie streng sollte die Blutzuckerkontrolle beim Diabetiker erfolgen? Ist ein HbA1c nahe Normoglykämie anzustreben? Oder darf der HbA1c unter bestimmten Umständen auch höhere Werte erreichen, um die Lebensqualität des Patienten nicht einzuschränken?

Weiteren Zündstoff in der Diskussion bot die ACCORD-Studie. Diese Studie, mit der festgestellt werden sollte, ob mit einer aggressiven Blutzuckersenkung auf fast normoglykämische Werte kardiovaskulären Folgeerkrankungen beim Diabetiker vorgebeugt werden kann, musste vorzeitig abgebrochen werden, weil es in der Interventionsstudie zu einer signifikanten Erhöhung der Mortalität um insgesamt 22 Prozent gekommen war. Die Ursachen für diese Übersterblichkeit sind unklar: „Vermutlich ist sie mit den durch die radikale rasche HbA1c-Senkung erkauften Hypoglykämien und der damit ebenfalls erkauften Gewichtszunahme zu erklären“, erläutert Univ. Prof. Bernhard Ludvik von der Universitätsklinik für Intere Medizin III am Wiener AKH und Präsident der Österreichischen Diabetesgesellschaft.

Etwas anders sieht dies Univ. Prof. Thomas Pieber, Leiter der klinischen Abteilung für Endokrinologie und Nuklearmedizin an der Medizinischen Universität Graz. „Fest steht, dass in dieser Untersuchung sehr viele verschiedene blutzuckersenkende Medikamente eingesetzt wurden. Anders kann man diese rasche, radikale Senkung des Blutzuckers gar nicht erreichen.“ Er  führt die hohe Sterblichkeit in der Interventionsgruppe der ACCORD-Studie auch auf Medikamenten-Interaktionen zurück und meint außerdem: „Seit Jahrzehnten diskutieren Fachleute die Vermutung, dass eine Blutzuckersenkung allein mit Medikamenten die Prognose der Patienten nicht verbessern kann.“

ACCORD, ADVANCE, VADT

Neben der ACCORD-Studie werden derzeit auch die Ergebnisse der ADVANCE- und der VA-DT-Studie diskutiert. In die ACCORD-Studie wurden 10.251 Typ 2-Diabetiker in 77 Zentren in den USA und Kanada aufgenommen. Die Studienteilnehmer wiesen entweder bereits kardiovaskuläre Spätkomplikationen oder – neben Typ 2-Diabetes - weitere zwei kardiovaskuläre Risikofaktoren auf: erhöhtes LDL, Hypertonie, Nikotinabusus oder Adipositas. Die dreiarmige Studie setzte auf eine intensive Senkung der Blutfettwerte (Studienarm 1), der Blutdruckwerte (Studienarm 2) und der Blutzuckerwerte (Studienarm 3). Zu vermehrten Todesfällen kam es nur im Blutzuckerarm und nur dieser Arm wurde abgebrochen. Die anderen beiden ACCORD-Studienarme werden plangemäß 2009 beendet, mit Ergebnissen wird 2010 gerechnet.

Im Studienarm, in dem der Schwerpunkt auf die Senkung der Blutzuckerwerte gelegt wurde, versuchte man, den HbA1c-Wert der Patienten in der Interventionsgruppe von einem Durchschnittswert von 8,1 auf unter sechs Prozent zu senken. Eine Zwischenauswertung nach 3,5 von 5,6 geplanten Jahren Studiendauer ergab einen durchschnittlicher HbA1c-Wert von 6,4; allerdings nur mit einer Reihe von Medikamenten: Metformin, Thiazolidinedione, Insulin, Sulfonylharnstoffe, Acarbose und Exenatid. Die meisten Patienten in der Interventionsgruppe erhielten mehrere dieser Medikamente, um die strengen Blutzuckerwerte auf normoglykämischem Niveau zu erreichen.

Ein ähnliches Ziel wie die ACCORD-Studie verfolgte die ADVANCE-Studie, die 11.140 Typ 2-Diabetiker umfasste. Mehr als fünf Jahre wurden die Teilnehmer intensiv therapiert, um einen HbA1c-Zielwert von 6,5 oder weniger zu erreichen. Die Studie wurde 2008 publiziert; Ergebnis: Der Zielwert von 6,5 konnte erreicht und gehalten werden. Das Gesamtrisiko schwerer Diabetes-Komplikationen sank signifikant um zehn Prozent, Nierenerkrankungen verringerten sich um 21 Prozent, zudem kam es signifikant seltener zur Entstehung einer Proteinurie   (Verringerung 30 Prozent). Statistisch nicht signifikant ist die Reduzierung der Gefahr eines tödlichen kardiovaskulären Ereignisses. Dieses Risiko verringerte sich um zwölf Prozent.

Rezent publiziert wurde die VA-DT-Studie (Veteran Affairs Diabetes Trial) mit einer ähnlichen Fragestellung wie ACCORD und ADVANCE. 1.791 USVeteranen (52 Frauen und 1.739 Männer) wurden in die Studie eingeschlossen. Die Patienten waren druchschnittlich 60 Jahre alt und seit 11,5 Jahren Diabetiker. Der mittlere Ausgangs-HbA1c betrug 9,4 Prozent. 40 Prozent der Betroffenen wiesen in der Anamnese bereits ein Herzkreislauf-Ereignis auf. Die Studienteilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: In der ersten Gruppe wurde der Blutzucker streng eingestellt mit einem Zielwert von sechs Prozent; in der zweiten Gruppe waren höhere HbA1c-Werte erlaubt.

Die mittlere Beobachtungsdauer betrug fünf Jahre. In dieser Zeit ging in der intensiv behandelten Gruppe der HbA1c-Wert auf durchschnittlich 6,9 zurück. In der Standard-Gruppe konnte eine Senkung auf 8,4 erreicht werden. Trotzdem ließ sich in der Intensivgruppe keine deutlich positive Auswirkung auf Herzkreislauf-Ereignisse ableiten. Im Hinblick auf die Herzkreislauf-Sterblichkeit und die Gesamtsterblichkeit wiesen beide Gruppen ebenfalls keine wesentlichen Unterschiede auf. Etwas überraschend waren die Ergebnisse zum sekundären Endpunkt, der auch den Einfluss auf mikrovaskuläre Komplikationen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie untersuchte. Hier ergab sich lediglich bei der diabetischen Nephropathie ein möglicher Vorteil für die intensivierte Gruppe.

„Die Erkenntnisse, die wir aus diesen Studien bekommen, sprechen eigentlich nicht gegen eine Blutzuckersenkung“, hält demzufolge auch Univ. Prof. Monika Lechleitner, ärztliche Leiterin des Krankenhauses Hochzirl fest: „Sie sprechen dafür, dass wir bei der Zielwertdefinition auf die besonderen Gegebenheiten des einzelnen Diabetikers Rücksicht nehmen müssen.“

Therapie individualisieren

Auch Bernhard Ludvik spricht sich für eine Individualisierung der Behandlung des Typ 2-Diabetikers aus: „Ein jüngerer Diabetiker, der am Beginn seiner Erkrankung steht, sollte möglichst normoglykämisch eingestellt werden, um makro- und mikrovaskuläre Komplikationen zu verhindern.“ Beim älteren Diabetiker dagegen könne durchaus liberaler vorgegangen werden: „Hier wird man als Arzt auch das Hirn einschalten und die Therapieziele individuell festlegen müssen.“ Auch die anderen kardiovaskulären Risikofaktoren müssten beim älteren Diabetiker stärker in den Blickpunkt des Interesses gerückt werden. „Der ältere Diabetiker sollte ein LDL unter 100, wenn bereits ein Ereignis stattgefunden hat, unter 70 anstreben“, so Ludvik und weiter: „Der Blutdruck sollte nicht über 130/80 mmHg liegen.“

Damit trifft Ludvik durchaus die Meinung von Thomas Pieber: „Die chronische Erhöhung des Blutzuckerspiegels allein kann nicht das Risiko für makro- und mikrovaskuläre Komplikationen beim Typ 2-Diabetiker erklären“, zeigt sich Pieber überzeugt. „Bei allen Diabetikern kann aber die exakte Einstellung der Lipidwerte und des Blutdrucks fünf bis zehn Mal mehr Nutzen bringen als die strenge Blutzucker-Kontrolle und - im Gegensatz zur strengen Blutzuckerkontrolle - auch die Mortalität beeinflussen.“

Eine weitere Dimension in der Diskussion rund um die strenge Blutzuckerkontrolle stellt eine rezent publizierte Meta-Analyse zum Thema im Lancet dar. Fünf randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studien wurden in diese Metaanalyse eingebracht (UKPDS, PROactive, ADVANCE, VADT, ACCORD). Insgesamt wurden die Daten von 33.040 Patienten ausgewertet. Die Studienautoren kommen in dieser Meta-Analyse zum Ergebnis, dass die Benefits einer strengen Blutzuckereinstellung die Risiken übertreffen. Sie sagen allerdings auch, dass das optimale therapeutische Vorgehen, die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Blutzuckersenkung in verschiedenen Patientenpopulationen unterschiedlich sein können. „Die Lancet-Publikation ist eine wesentliche Unterstützung, die dafür spricht, dass die Blutzuckerkontrolle sinnvoll und sicher ist“, meint auch Monika Lechleitner. Allerdings fordert sie ebenso wie Thomas Pieber „große prospektive Studien“ ein, „da wir in Bezug auf Mortalität und Spätkomplikationen noch keinen klaren Weg in der Therapie vorgegeben haben“, wie Lechleitner präzisiert.

Kehrtwende?

Ein Ende der Diskussion ist vorerst nicht abzusehen. Das wird etwa die nächste Ausgabe der Annals of Internal Medicine zeigen, in der Victor M. Montori von der Mayo-Clinic in Rochester/USA und Mercé Fernández-Balsells vom Hospital Universitari de Girona/Spanien die Frage stellen, ob die Blutzuckerkontrolle beim Typ 2-Diabetiker vor einer Kehrtwende steht.Thomas Pieber jedenfalls zeigt sich davon überzeugt, dass eine forcierte Diskussion zu diesem Thema wichtig wäre, deren Ergebnisse letztlich auch in eine überarbeitete Version der Leitlinien der Österreichischen Diabetes-Gesellschaft einfließen sollten. Davon ist auch der Präsident der Österreichischen Diabetes Gesellschaft, Bernhard Ludvik, überzeugt: „Wir haben das Krankheitsstadium und die Komorbidität in den bisherigen Leitlinien zu wenig berücksichtigt“, sagt er und meint abschließend: „In den neuen Leitlinien werden wir die Wichtigkeit einer individuellen Therapie noch mehr betonen und diese Faktoren wesentlich stärker berücksichtigen.“ 

© Österreichische Ärztezeitung Nr. 12 / 25.06.2009