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ArchivÖÄZ 2016ÖÄZ 13/14 - 15.07.2016

Antibiotikagabe bei Niereninsuffizienz


Eine Frage der Dosis

Rund 50 Prozent aller Medikamente werden über die Nieren ausgeschieden. 30 Prozent aller pharmakologischen Nebenwirkungen sind renalen Ursprungs oder haben renale Auswirkungen. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist unumgänglich, um Über- und Unterdosierung zu vermeiden.
Von Irene Mlekusch


Einerseits ziehen Volkskrankheiten wie Hypertonie und Diabetes mit zunehmender Krankheitsdauer auch häufig einen Nierenfunktionsverlust nach sich, andererseits unterliegt die Nierenfunktion einem physiologischen Alterungsprozess. Univ. Prof. Alexander Rosenkranz von der Klinischen Abteilung für Nephrologie an der Universitätsklinik für Innere Medizin in Graz verweist auf US-amerikanische Studien, denen zufolge rund 40 Prozent der über 70-Jährigen eine signifikante Nierenfunktionseinschränkung mit einer eGFR < 60ml/min/1,73m² aufweisen.

Da viele Medikamente primär renal ausgeschieden werden, beeinflusst die Nierenfunktion den Blutspiegel und die Wirkung von verabreichten Arzneimitteln maßgeblich. Man geht davon aus, dass rund 50 Prozent aller Medikamente oder deren Metabolite über die Nieren ausgeschieden werden. In weiterer Folge sind etwa 30 Prozent aller pharmakologischen Nebenwirkungen entweder renalen Ursprungs oder haben renale Auswirkungen. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist daher notwendig, um einerseits eine toxische Überdosierung und andererseits eine subtherapeutische Unterdosierung zu vermeiden. „Alle Antiinfektiva, die ausschließlich über die Niere eliminiert werden, müssen in Abhängigkeit von ihrer Nephrotoxizität und anderer dosisabhängiger Nebenwirkungen entsprechend engmaschig kontrolliert werden“, betont Univ. Prof. Florian Thalhammer von der Klinischen Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin an der Universitätsklinik für Innere Medizin I in Wien.

Faktoren für Behandlungserfolg

Die Diagnose „Niereninsuffizienz“ und die Definition des Stadiums tragen wesentlich zum Behandlungserfolg bei, weshalb die Bestimmung des Serum-Kreatinins zur groben Orientierung allein nicht ausreicht. Rosenkranz rät, zur Berechnung eine der eGFR-Formeln heranzuziehen, da diese in Abhängigkeit von Alter und Serum-Kreatinin auch das Geschlecht und die ethnische Herkunft mit einschließen. Die optimale Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate mittels Inulin-Clearance ist aufwendig und in der Routine nicht anwendbar. Die Bestimmung von Cystatin C biete keine klinisch relevanten Vorteile. Rosenkranz dazu: „Die Bestimmung des Cystatin C ist teuer und nur in limitierten Ausnahmefällen wie beim Leberversagen anzuraten.“ Für einige Arzneimittel wird eine Dosisanpassung ab einer eGFR kleiner als 60 ml/min empfohlen. Bei allen Medikamenten, die renal ausgeschieden und häufig bei einer eGFR von kleiner als 30ml/min relevant werden, sieht Rosenkranz die Notwendigkeit, die Dosis anzupassen. „Aminoglykoside beispielsweise haben ein hohes Nephrotoxizitäts-Potential und müssen dementsprechend vorsichtig dosiert werden. Ähnliches gilt auch für Vancomycin“, ergänzt Thalhammer.

Bereits in den 1950er Jahren wurde untersucht, wie sich die Halbwertszeit von Arzneimitteln bei Patienten mit Niereninsuffizienz verlängert und in weiterer Folge bei wiederholter Gabe die Gefahr toxischer Nebenwirkungen zunimmt. Die Halbwertszeit ist proportional zum Verteilungsvolumen, umgekehrt proportional zur Clearance und dient der Abschätzung der Zeit bis zum Erreichen von „steady state“-Plasmakonzentrationen. Die Halbwertszeit, die Clearance und das Volumen sind wesentliche pharmakokinetische Parameter für die Dosisanpassung. Jedoch wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz als Basisparameter für die Dosisanpassung die extrarenale Dosisfraktion herangezogen. Darunter versteht man den Bruchteil jener Dosis, der extrarenal ausgeschieden wird. Über die genannten Parameter kann die individuelle Eliminationsfraktion nach Luzius Dettli berechnet werden, welche angibt, wieweit die Elimination eines Arzneimittels im Vergleich zum Nierengesunden reduziert ist. Der Dettli-1-Regel entsprechend muss die Dosis eines Arzneimittels entweder umgekehrt proportional zur Halbwertszeit reduziert oder nach der Dettli-2-Regel das Intervall proportional zur Halbwertszeit verlängert werden.

Bei schwerkranken Patienten mit Nierenversagen kann die Proportionalitätsregel von Dettli nicht angewendet werden, da die Dosierungen zu niedrig sind beziehungsweise zu selten erfolgen. In diesen Fällen tritt die Halbierungsregel von Calvin Kunin in Kraft, die besagt, dass zu Therapiebeginn die normale Start-Dosis verabreicht wird und dann zum Erhalt von wirksamen Spitzenspiegeln jeweils nach einer Halbwertszeit die halbe Start-Dosis nachgegeben werden muss. Durch die höheren Tal-Spiegel kann es zwar zu mehr Nebenwirkungen kommen, allerdings kann im Intensivbereich bei einer Sepsis die Unterdosierung von Antibiotika viel schlimmere Auswirkungen haben als deren Überdosierung. Generell sollte die Dosisanpassung nach Dettli nicht bei Antibiotika mit bakterizider Wirkung und extrem kleiner extrarenaler Dosisfraktion wie bei Aminoglykosiden, bestimmten Penicillinen und bestimmten Cephalosporinen angewendet werden. Thalhammer sieht bei den Antibiotika mit großer therapeutischer Breite ebenfalls eher das Problem der Unterdosierung, welche unter Umständen mit Therapieversagen und Resistenzbildung einhergehen. „Aminoglykoside sind hierbei beispielsweise mit großer Vorsicht einzusetzen oder besser zu vermeiden. Diese Substanzklasse zählt immer noch zu den häufigen Ursachen für ein akutes Nierenversagen, so dass die Dosis bei Patienten mit stabil chronischer Niereninsuffizienz entsprechend angepasst werden muss“, so die Erfahrung des Experten.

Thalhammer erklärt die Unterscheidung von konzentrations- und zeitabhängigen Antibiotika, welche pharmakodynamisch und unabhängig von der Nierenfunktion ist, anhand eines Beispiels. Demnach weisen Aminoglykoside beziehungsweise Daptomycin eine konzentrationsabhängige Abtötungskinetik auf, Betalaktame jedoch eine zeitabhängige. Das bedeutet, dass zwar eine Mindestkonzentration - die vierfache MHK - erzielt werden muss, diese jedoch für eine optimale Wirkung über einen möglichst langen Zeitraum aufrechterhalten werden soll. Hiervon leitet sich auch bei bestimmten Infektionen und/oder Patientenpopulationen die kontinuierliche Betalaktam-Infusion ab. Bei konzentrationsabhängigen Antibiotika wie Ciprofloxacin oder Levofloxacin soll bei Patienten mit Niereninsuffizienz lediglich das Intervall verlängert und die Einzeldosis belassen werden.

Alternative Antiinfektiva

Eine Behandlungsalternative stellt die Suche nach einem von der Nierenfunktion unabhängigen Arzneimittel dar. Beide Experten verweisen in diesem Zusammenhang auf Antiinfektiva, welche primär über die Leber metabolisiert werden. „Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist in diesen Fällen keine Dosisanpassung notwendig“, so Thalhammer. Als Beispiele nennt er Azithromycin, Clindamycin, Linezolid oder Moxifloxacin. Ceftriaxon wird primär über die Niere ausgeschieden, bei Niereninsuffizienz jedoch über die Leber metabolisiert, sodass eine große therapeutische Breite besteht. Trotzdem sollte nicht außer Acht gelassen werden, dass eine chronische Nierenfunktionsstörung auch einen Einfluss auf den Gastrointestinaltrakt und auch auf die Leber sowie deren Metabolismus hat. Jeder Patient und jedes Arzneimittel müssen somit individuell betrachtet und aufeinander abgestimmt werden, da die gleichzeitige Gabe von anderen nephrotoxischen Medikamenten das Nebenwirkungspotential vergrößern kann. Thalhammer rät deshalb dazu, bei Patienten, die verschiedene Medikamente einnehmen – unabhängig von der Nierenfunktion – auch an die Möglichkeit von Interaktionen zu denken. „Ein gutes Beispiel hierfür ist Clarithromycin und Atorvastatin oder Rifampicin und Cyclosporin“, verdeutlicht Thalhammer. Und weiter: „Bei manchen Antiinfektiva kann die gleichzeitige Gabe eines Antacidums oder Protonenpumpenhemmers zu signifikant erniedrigten Resorptionsraten führen, sodass de facto kein Wirkspiegel des Antiinfektivums erzielt wird.“

Eine Sonderstellung nehmen Patienten ein, die eine Hämofiltration oder Hämodialyse benötigen. Rosenkranz macht in diesem Zusammenhang auf eine mögliche Unterdosierung aufmerksam. Vor allem bei der intermittierenden Hämodialyse wird die Nierenfunktion lediglich für die Dauer der Behandlung ersetzt und die Abschätzung des Dialyse-Effekts durch den Rebound nach der Dialyse erschwert. „Antibiotika sollten erst nach der Hämodialyse verabreicht werden, da sonst die Gefahr der Auswaschung besteht“, warnt Rosenkranz und nennt als Beispiel Vancomycin, dessen Spiegel stabil bleibt, sofern es nach der Dialyse gegeben wird. Ein therapeutisches Drug-Monitoring der Gesamtkonzentration im Plasma kann hilfreich sein, um die klinische Arzneimitteldosierung bei Niereninsuffizienz zu optimieren. Antibiotika wie Cefepime sind dagegen bei Dialyse-Patienten bei einer eGFR unter 30 ml/min aufgrund der bekannten zentralnervösen Intoxikationen kontrainidiziert.

Therapeutischer Zielbereich und Hill-Koeffizient

Der Grundsatz von Paul Ehrlich aus dem Jahre 1913, sofort und hoch zu dosieren, ist für die Antibiotikagabe bei niereninsuffizienten Patienten noch immer gültig. Um einen wirksamen Blutspiegel zu erreichen, ist die Startdosis somit auch beim Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Standarddosis; erst die Erhaltungsdosis wird abhängig von der Halbwertszeit der Nierenfunktion angepasst. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Argumente sprechen dafür, die Anpassung der Dosis oder des Intervalls erst nach der dritten Dosierung vorzunehmen. Die Pharmakodynamik beschreibt den Zusammenhang zwischen Effekt und Konzentration, wobei das Ausmaß der Beziehung mit dem Hill-Koeffizienten beschrieben wird. Eine Arznei ist umso potenter, je geringer die Konzentration ist, die benötigt wird, um den halbmaximalen Effekt zu produzieren. Da der therapeutisch wirksame Zielbereich vom Hill-Koeffizienten abhängt, weisen konzentrationsabhängige Antibiotika einen niedrigen Hill-Koeffizienten H < 1.5 und zeitabhängige Antibiotika einen hohen Hill-Koeffizienten H > 1.5 auf.



Tipp:
Unter www.antibiotika-app.eu kann man die der Nierenfunktion angepasste Dosierung aller Antiinfektiva nachschlagen.



© Österreichische Ärztezeitung Nr. 13-14 / 15.07.2016