Ovarialkarzinom

Diagnose durch Biomarker


Drei Viertel aller Frauen mit einem Ovarialkarzinom weisen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits extrapelvine Metastasen auf. Ziel der EU-Forschungsinitiative OVCAD ist es, mit Hilfe von Biomarkern eine frühzeitige Diagnose zu ermöglichen und optimale Krebstherapien zu entwickeln.
Von Barbara Bachmann

Das Ovarialkarzinom ist das fünfthäufigste Malignom der europäischen Frau, nimmt aber mit seiner schlechten Prognose den ersten Platz in der Mortalitätsstatistik der gynäkologischen Malignome ein. Die EU-Forschungsinitiative OVCAD (OVarian CAncer Diagnosis) stellt das größte europäische Einzel-Forschungsprojekt zur frühzeitigen Krebsdiagnostik dar. Das Projekt läuft zunächst bis 2009 und wurde mit 4,26 Millionen Euro dotiert. Projektziel ist eine frühzeitige Diagnose des Ovarialkarzinoms. Dabei sollen Proteine, Gen-Veränderungen und RNA identifiziert werden, welche Aussagen über den Krankheitsverlauf und somit den Therapieerfolg zulassen. Nicht alle Karzinompatienten sprechen gleich auf die Therapie an, für die Mediziner ist dies aber zunächst nicht erkennbar. Erst der Tumor selbst liefert nach einiger Zeit Auskunft darüber: Ist der Tumor geschrumpft, war die Therapie erfolgreich. Ist er jedoch weiter gewachsen, hat die Therapie versagt. Die Patientin hat jedoch somit lebenswichtige Zeit verloren. Diese Schwäche im Therapiekonzept soll jedoch beseitigt werden.


Tumore ziehen molekulare Spuren

Molekulare Marker wie Proteine, Gen-Veränderungen und RNA unterliegen bei Karzinom-Erkrankungen spezifischen Anpassungen, die bereits im frühen Tumor-Stadium nachweisbar sind. Die Forschungsteams im OVCAD Projekt – zwölf akademische und vier industrielle Partnergruppen aus sechs Ländern (Österreich, Belgien, Frankreich, Deutschland, Israel, Niederlande) koordiniert Univ. Prof. Robert Zeillinger von der Medizinischen Universität Wien; sie führen eine systematische Untersuchung speziell beim Ovarialkarzinom durch. Dazu werden bei 200 Patientinnen der Universitäts-Frauenkliniken Berlin, Hamburg, Leuven, Innsbruck und Wien, die an einem Ovarialkarzinom erkrankten, Gewebeproben, Blut und Aszites zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose untersucht sowie sechs Monate nach Ende der Standardtherapie. Aufgrund dessen kann man feststellen, welche Marker gehäuft bei den Frauen, bei denen die Standardtherapie nicht angeschlagen hat, auftreten. Zeillinger: „Selbst kleinste Tumore hinterlassen im Körper Spuren. Wir möchten lernen, diese Spuren zu finden und zu verstehen. Denn so können wir durch eine rasche und präzisere Diagnose frühzeitig über den Erfolg der Therapie Auskunft geben.“ Univ. Prof.  Peter Lechner, Leiter der Abteilung für Chirurgie vom Landesklinikum Donauregion Tulln: „Für den Eierstockkrebs gilt im Wesentlichen dieselbe Aussage wie für die meisten bösartigen Tumore: Je früher die richtige Diagnose gestellt wird, desto besser sind für die Betroffenen die Chancen auf Heilung.“

Speziell beim Ovarialkarzinom ist die Wirksamkeit von klassischen Diagnoseverfahren wie etwa Transvaginal-Sonographie oder die Detektion von Tumormarkern im Serum sehr eingeschränkt. Bei 75 Prozent der Patientinnen erfolgt die Diagnose erst in einem sehr späten Stadium (FIGO III/IV). Die klinische Klassifizierung des Ovarialkarzinoms ist in Tab. 1 ersichtlich.

Klinische Klassifizierung des Ovarialkarzinoms (Tab. 1)

Zur Diagnose wird der Tumormarker CA 125 im Serum der Patientinnen herangezogen. Dabei handelt es sich ein hochmolekulares Glykoprotein, das in erster Linie von serösen Ovarialkarzinomen gebildet wird. CA 125 ist bei mehr als 80 Prozent der Patientinnen in einem fortgeschrittenen Tumorstadium erhöht, doch ist dessen Aussagekraft limitiert. Denn im FIGO Stadium I weist nur die Hälfte aller Fälle einen erhöhten CA 125-Wert (Richtwert: bis 35 U/ml) auf. Falsch positive Werte ergeben sich auch häufig bei benignen Adnextumoren, Endometriose, genitalen/peritonealen Infektionen, Uterus myomatosus, Schwangerschaft, Lebererkrankungen sowie bei Autoimmunerkrankungen. Daher sind Sensitivität und Spezifität dieses Markers beschränkt – vor allem auch in der Prämenopause – und daher für den Einsatz zum effektiven Screening ungenügend geeignet. Ebenso sind die Tumormarker CA 19-9 (beim muzinösen Ovarialkarzinom), CA 72-4 (höhere Spezifität, jedoch niedrigere Sensitivität) beziehungsweise das CEA (Carcino-Embryonales Antigen) zu unzuverlässig für die Frühdiagnose; auch hier kann der Krankheitsverlauf nicht effektiv kontrolliert werden. Gutartige Erkrankungen wie Entzündungen der Leber, Bauchspeicheldrüse, Darm, Magen oder Lunge sowie die alkoholbedingte Leberzirrhose können oft mit erhöhten CEA Werten einhergehen. Falsch positive Werte findet man auch bei Rauchern. Bei dauerhaft erhöhten Werten ist allerdings die Wahrscheinlichkeit groß, dass ein bösartiger Tumor die Ursache ist (Richtwerte: bis 5ng/ml, bei Rauchern bis 10ng/ml).


Neue Forschungsansätze

In der Forschung wird derzeit mit „neuen Biomarkern“ für die Prognose bei Patientinnen mit Ovarial- und Endometriumkarzinom gearbeitet wie zum Beispiel mit dem L1 Zelladhäsionsmolekül; hier ist die Forschungsgruppe von Prof. Peter Altevogt am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg tätig. Zelladhäsionsmoleküle vermitteln die Bindung von Zellen untereinander oder an Komponenten der extrazellulären Matrix und sind wichtig für die Regulation der Zellmigration in der Embryonalentwicklung. Sie sind auch von großer Bedeutung bei der Tumormetastasierung.

Altevogt untersucht im Rahmen seiner Forschungsarbeit die CAMs (Zelladhäsionsmoleküle) bei der Tumorentwicklung humaner Karzinome unter Berücksichtigung von L1-CAM (CD 171). Langfristiges Ziel dabei ist die Entwicklung von neuen diagnostischen und therapeutischen Verfahren, die eine Behandlung von Brust- und Ovarialkarzinomen verbessern. Die untersuchten L1 CAM Levels im Serum beziehungsweise im Ascites bei Patientinnen mit einem Ovarial- oder einem Endometrium-Karzinom waren gegenüber Patientinnen mit benignen Zystadenomen erhöht. Ebenso wird beispielsweise hk5 (human Kallikrein 5) derzeit auf seine klinische Wertigkeit überprüft; steht aber als etablierter Marker noch nicht zur Verfügung. „Leider wird das Ovarialkarzinom, das sich sehr früh in Form von Metastasen ausbreitet, heutzutage noch oft so spät erkannt, dass selbst ausgedehnte Operationen nicht mehr das gesamte Krebsgewebe entfernen können. Der Suche nach Markern, die schon früheste Krankheitsstadien zu entdecken helfen, muss daher Priorität in der Krebsforschung eingeräumt werden“ meint Lechner.



© Österreichische Ärztezeitung Nr. 8 / 25.04.2008