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ArchivÖÄZ 11 - 10.06.2006

Embryoskopie ermittelt Abortursachen


Originalarbeit

 


Etwa 15 bis 20 Prozent der klinisch erkannten Schwangerschaften enden als Fehlgeburt. Waren dafür bisher nur maternale Ursachen bekannt, ist es nun mit Hilfe der transzervikalen Embryoskopie erstmals möglich, embryonale Faktoren als Abortursache zu identifizieren und Aussagen über künftige Schwangerschaften zu treffen.
Von Thomas Philipp*

 

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Mehr als 90 Prozent der Aborte ereignen sich in der Embryonalperiode. Der Embryo ist zu diesem Zeitpunkt definitionsgemäß sehr klein – er misst am Ende der Embryonalperiode 30 Millimeter - und embryonale Strukturen sind äußerst zerbrechlich. Der abgestorbene Embryo geht meist spontan ab oder wird durch die instrumentelle Ausräumung der Gebärmutterhöhle zerstört. Bis jetzt war die tote Frucht nur in Ausnahmefällen einer detaillierten morphologischen Untersuchung zugänglich. Im Rahmen einer Studie am Donauspital SMZ Ost in Wien wurde versucht, bei der verhaltenen Fehlgeburt den Embryo vor der Kürettage in utero mittels Embryoskopie darzustellen.


Insgesamt wurde für die Studie 576 Frauen, die wegen einer verhaltenen Fehlgeburt (missed abortion) zur geplanten Abort-Kürettage aufgenommen wurden, detailliert morphologisch und zytogenetisch untersucht.
Sonographische Definition des verhaltenen Aborts: Embryo oder früher Fetus, dessen Herzaktion fehlt.
Definition des Embryo: eine Frucht mit einer Scheitelsteißlänge (SSL) von  £ 30 Millimeter, dessen Entwicklung vor der vollendeten achten Entwicklungswoche (zehnte Schwangerschaftswoche) sistierte.


Mit dem Einverständnis der Patientin wurde vor der Kürettage ein Continuous-flow Hysteroskop mit zusätzlichem Arbeitskanal das Cavum uteri, das zuvor mittels Ringerlösung druckgesteuert erweitert wurde, eingeführt. Dezidua und Chorion wurden eröffnet und zuerst der Embryo inspiziert. Nach Eröffnung der Amnionmembran wurde der Embryo einer detaillierten morphologischen Inspektion unterzogen . Die komplette embryoskopische Untersuchung beinhaltete die Darstellung des Kopfes, des Rumpfes, der Gliedmaßen und der Nabelschnur. Diese Bilder wurden digital gespeichert und von Embryopathologen nachbefundet.


Die Bestimmung des Entwicklungsalters des Embryos erfolgte sowohl sonographisch (Messung der Scheitelsteißlänge) als auch embryoskopisch (Beurteilung der äußeren Gestaltmerkmale). Dabei wurde immer auch eine eine Karyotypisierung des Abortmaterials angestrebt. Die entnommenen Chorionzotten wurden kultiviert und mittels G-Banden-Technik zytogenetisch analysiert. Eine vergleichende genomische Hybridisierung mit Fluss-Zytometrie wurde in 51 Fällen erfolgreich angewandt (University of British Columbia/Vancouver/Kanada).


Ergebnisse

Bei 514 (89 Prozent) der 576 Patientinnen konnte der Embryo komplett embryoskopisch dargestellt werden. Dabei wurde bei 58 (elf Prozent) eine normale, bei 456 (89 Prozent) eine abnormale Embryonalentwicklung beobachtet. Von diesen 456 wiederum zeigten 237 generalisierte Entwicklungsstörungen (growth disorganized embryos = GD embryo). 198 wiesen eine Kombination verschiedener Entwicklungsdefekte auf :  Malformationen des ZNS (Mikrozephalie, Spina bifida, Enzephalozelen, Anenzephalie; Gesichtsmalformationen (Lippenspalten, Gesichtsdyplasien); Fusionen zwischen Gesicht und Rumpf, Extremitätenmalformationen (Syndaktylie, Spalthand, limb reduction defects), Disruptionen (Amionbandsyndrom, Amionadhäsion) sowie zwillingsspezifische Malformationen. 21 Embryonen zeigten isolierte Defekte (Anenzephalie, Syndaktylie, Lippenspalte).


96 Prozent (495 von 514) der untersuchten Embryonen konnten karyotypisiert werden. 359 zeigten eine Chromosomenaberration (73 Prozent; Tab.1). In 241 Fällen wurde eine autosomale Trisomie (67 Prozent), in 67 Fällen eine Monosomie X (19 Prozent) und bei 37 eine Polyploidie (zehn Prozent) zytogenetisch diagnostiziert. Strukturelle Aberrationen lagen in 14 Fällen (vier Prozent) vor. Trisomien sämtlicher Autosomen – bis auf jene der Chromosomen 1 und 19 - wurden diagnostiziert; dabei waren jene der Chromosomen 16, 15, 21 und 22 am häufigsten .


Bei 166 von 193 (86 Prozent) der Embryonen mit kombinierten herdförmigen Defekten wurde zytogenetisch eine Chromosomenaberration diagnostiziert. War der Embryo normal ausgebildet, konnte in 23 von 56 Fällen (41 Prozent) eine Chromosomenstörung festgestellt werden. Wies der Embryo eine generalisierte Entwicklungsstörung auf, konnte in 69 Prozent eine Chromosomenaberration nachgewiesen werden.  :


Abortursachen

Fehlentwicklungen im Verlauf der menschlichen Embryogenese treten häufiger auf als bisher vermutet. Offenbar stirbt der größte Teil der Embryonen mit Fehlbildungen intrauterin und endet in einer Fehlgeburt, zumeist als embryonaler Abort. Mit Hilfe der transzervikalen Embryoskopie konnten erstmals embryonale Faktoren als Abortursache erkannt werden.


Etwa zwei bis drei Prozent der Neugeborenen zeigen eine schwere Einzelfehlbildung; multiple Fehlbildungskomplexe treten mit einer Häufigkeit von 0,7 Prozent auf. In der vorliegenden Untersuchung konnte bei 456 Embryos (89 Prozent) eine abnorme Entwicklung beobachtet werden. Fehlentwicklungen im Verlauf der menschlichen Embryogenese treten häufiger auf als bisher vermutet. Offenbar stirbt der größte Teil der Embryonen mit Fehlbildungen intrauterin oder endet in einer Fehlgeburt, meist als embryonaler Abort.


Bei der zytogenetischen Untersuchung wiesen 86 Prozent der malformierten und nur 41 Prozent der normalen Embryonen Chromosomenaberrationen auf. Dabei handelte es sich meist um letale Aneuploidien oder Polyploidiesyndrome.

In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle konnten Chromosomenaberrationen – die mehrheitlich neu entstanden sind – für die Fehlgeburt verantwortlich gemacht werden. Das Wiederholungsrisiko für die Chromosomenstörung und die beobachtete embryonale Malformation in nachfolgenden Schwangerschaften wird als nicht signifikant erhöht betrachtet.


Dies ist auch eine Erklärung dafür, wieso trotz der hohen Rate an malformierten Embryonen die Prognose für weitere Schwangerschaften nach einer verhaltenen Fehlgeburt meist günstig ist. Die Kenntnis einer zugrundeliegenden Chromosomenstörung bei einem malformierten Embryo ist somit die wichtigste objektive Grundlage für eine genetische Beratung der Eltern und für die Überwachung von künftigen Schwangerschaften.


In der vorliegenden Arbeit wurde das Entwicklungsalter und nicht das Schwangerschaftsalter zur Beschreibung des Aborts herangezogen. Bei dieser Vorgangsweise zeigt sich, dass ein Großteil der aneuploiden Fruchtanlagen sehr früh – meist in der Embryonalperiode – abstirbt. Denn mehr als 70 Prozent der embryonalen Aborte weisen eine Chromosomenaberration auf, hingegen nur etwa vier bis sieben Prozent der fetalen Aborte. Erfolgt ausschließlich eine Chromosomenanalyse des embryonalen Abortmaterials, ermöglicht dies eine Klärung der Abortursache in mehr als 70 Prozent der Fälle und vermeidet weitere diagnostische Maßnahmen und unnötige Therapien.


Ist die Chromosomenanalyse unauffällig, kann der Nachweis einer embryonalen Malformation durch eine detaillierte morphologische Untersuchung des Embryos entscheidend sein. Sind die Fehlbildungen schwerwiegend, sind sie als Ursache des Aborts denkbar. Allerdings würde diese Information ohne eine detaillierte morphologische Untersuchung des Embryos verloren gehen.


Das Wiederholungsrisiko richtet sich nach der Ursache der beobachteten Malformation. Dies ermöglicht eine individuelle Einschätzung, da die beobachteten Entwicklungsstörungen nach Ausschluss einer chromosomalen Ursache ätiologisch heterogen sind. Einige embryoskopisch diagnostizierte Dysmorphiesyndrome (wie zum Beispiel Amnion Band-Syndrom) sind als sporadische Ereignisse mit einem nicht signifikant erhöhten Wiederholungsrisiko in folgenden Schwangerschaften zu werten. Bei anderen Fehlbildungen wiederum – wie etwa beim isoliert auftretenden Neuralrohrdefekt  - vermutet man eine multifaktorielle Ursache. Das Wiederholungsrisiko für künftige Schwangerschaften wird empirisch ermittelt und liegt etwa bei vier Prozent.


Bei kombinierten embryonalen Entwicklungsdefekten und generalisierten Entwicklungsstörungen ist die Ätiologie – wenn Chromosomenstörungen ausgeschlossen werden konnte - meist unbekannt (Abb. 4). Folgende Ursachen für die Entstehung der beobachteten Dysmorphie-Syndrome werden diskutiert: 

  • Sie können exogen durch Teratogene (ionisierende Strahlen, Medikamente oder andere Chemikalien, Infektionen in der Schwangerschaft, mütterliche Stoffwechselerkrankungen etc.) verursacht sein.

  • Sie können genetisch bedingt sein: als Folge von Punktmutationen oder Mikrodeletionen   (diese können derzeit routinemäßig nicht diagnostiziert werden).

In diesem Kollektiv konnten anamestisch Teratogene nicht identifiziert werden. Allerdings konnten mit Hilfe von hochauflösenden molekularzytogentischen Techniken (Array- CGH) submikroskopische genetische Defekte bei abortierten Feten mit multiplen Malformationen und einem normalen Karyotyp nachgewiesen werden. Bei einem Embryo mit Malformationen und normalen Karyotyp wären letale Gendefekte eine Erklärung dafür, warum ein normaler Chromosomensatz beim Abort als prognostisch ungünstiges Zeichen für eine künftige Schwangerschaft gewertet wird. Vermutlich werden in Zukunft molekularzytogenetische Untersuchungen von malformierten Embyronen mit einem normalen Karyotyp zeigen, dass ein normaler Chromosomensatz eine genetisch bedingte Abortursache nicht ausschließt. Diese Untersuchungen werden einen entscheidenden Beitrag zur Entwicklungspathologie darstellen und zu einem besseren Verständnis von humanen Malformationen beitragen.


Wenn auch diese Informationen derzeit unvollständig sind, so ist die detaillierte Beschreibung der embryoskopisch diagnostizierten Dysmorphiesyndrome schon jetzt von klinischem Nutzen. Beim Nachweis von embryonalen Malformationen und einem normalen Chromosomensatz kann ein hohes Wiederholungsrisiko für die beschriebene Malformation in künftigen Schwangerschaften nicht ausgeschlossen werden. Die detaillierte Beschreibung der Entwicklungsdefekte ermöglicht jedoch eine frühzeitige, zielgerichtete Pränataldiagnostik, um bei weiteren Schwangerschaften eine Wiederholung auszuschließen.


Die Karyotypisierung des Abortmaterials wird derzeit nach wiederholten Fehlgeburten oder bei Aborten, die sich nach assistierter Konzeption (IVF,ICSI) ereignen, empfohlen. Besonders in diesen Fällen stellt der Nachweis einer embryonalen Fehlbildung mit normalem Chromosomensatz eine wichtige Zusatzinformation bei der Abklärung der Abortursache dar. Dies ermöglicht auch, künftig genauer als bisher Antworten auf die Fragen von betroffen Paaren zu geben nach dem „Warum?“ und „Wie sieht es bei der nächsten Schwangerschaft aus?“ sowie eine frühzeitige, zielgerichtete Pränataldiagnostik. 



Literatur beim Verfasser


*) Univ. Doz. Dr. Thomas Philipp, Donauspital SMZ-Ost der Stadt Wien/Geburtshilflich-gynäkologische Abteilung, Langobardenstraße 122,
1220 Wien;
Tel. 01/28 802/74 38 61; Fax-DW: 38 80;
E-Mail: thomas.philippno@sonicht.wienkav.at