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Dossier: Onkologie: Spitzen-Therapie


Nach Herz-/Kreislauferkrankungen ist Krebs die zweithäufigste Todesursache in Österreich. Vergleicht man die Fünf-Jahres-Überlebensrate von einzelnen Krebsarten in Europa liegt Österreich eindeutig im Spitzenfeld.

In den vergangenen 25 Jahren ist es bei Krebserkrankungen zu einer Verlängerung der Überlebenszeit von 25 Prozent gekommen. Wegen der Verfügbarkeit von neuen Therapieformen wird Krebs oft chronifiziert. Eine derart konzentrierte Entwicklung wie derzeit habe es bislang noch nie gegeben, betont Univ. Prof. Christoph Zielinski vom Vienna Cancer Center. „Die Bücher der Krebstherapie werden neu geschrieben“, so der Experte.

Zu dieser rapiden Entwicklung ist es aus mehreren Gründen gekommen: einerseits durch die Einführung von Immuntherapien, die die körpereigene Abwehr gegen Tumore mobilisieren. Dieses Erfolg versprechende Modell wurde 2018 mit einem Nobelpreis ausgezeichnet. Anfänge dazu gab es bereits in den 1980er Jahren durch Prof. Steven Rosenberg durch die Forschung mit Tumor-infiltrierenden Lymphozyten. Andererseits stellen die direkte Übertragung von Labor, Diagnostik und Untersuchungen in die Klinik einmalige Entwicklungsschritte dar.

Im Rahmen der Behandlung eines bestimmten Typs des Schilddrüsenkarzinoms, wurde in einer groß angelegten Studie analysiert, welche molekularen Veränderungen bei Krebserkrankungen bestehen. Im Zuge dieser Analysen wurde die Mutation eines Gens (BRAF) gefunden, die auch bei etwa 50 Prozent aller Fälle von malignem Melanom vorliegt und therapeutisch gezielt behandelt werden kann. Die idente Therapie wurde daraufhin auch beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom eingesetzt mit der Konsequenz, dass die beim malignen Melanom vielversprechende Therapie nun erfolgreich beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom mit BRAF-Mutation zum Einsatz kommen kann. Zielinski dazu: „Dieses Beispiel zeigt, dass eine BRAF-Mutation entscheidend für die Biologie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms ist und erfolgreich gezielt behandelt werden kann.“ Die Übersetzung von wissenschaftlichen Erkenntnissen in die Klinik und die daraus resultierenden klinischen Ergebnisse stellen einen entscheidenden Punkt dar, wie Zielinski betont. „Ein Ablauf, den man sich nur wünschen kann“, unterstreicht Zielinski und gesteht ein, dass wir erst „am Anfang einer bemerkenswerten Entwicklung stehen, bei der viel mehr solcher zielgerichteter Therapien zur Anwendung kommen werden.“

Tumore können in der Umgebung befindliche Zellen des Immunsystems paralysieren, indem sie eine physische Interaktion mit diesen Zellen aufweisen. „Die neuen Therapien paralysieren die Paralyse, indem sie diese Interaktion aufheben und somit die Zellen des Immunsystems in die Lage versetzen, Tumorzellen zu zerstören“, erklärt Zielinski. Diese biologische Aktivierung von schlummernden Kompetenzen hat tatsächlich zu einem Paradigmenwechsel bei der Therapie von bösartigen Erkrankungen geführt. Bei etwa 15 verschiedenen Krebserkrankungen ist die Immuntherapie bereits registriert, wobei mehr als 2.000 Studien zu diesem Thema derzeit „unterwegs“ sind.

„Es konnten zwar nicht bei allen Tumoren diese enormen Fortschritte erzielt werden, aber die medikamentöse Krebstherapie hat sich ohne Zweifel dramatisch verändert“, betont Univ. Prof. Gabriela Kornek, Onkologin und ärztliche Direktorin des AKH Wien. Vergleicht man die Fünf-Jahres-Überlebensrate von einzelnen Krebserkrankungen in Europa, liegt Österreich eindeutig im Spitzenfeld: Sie beträgt bei Prostatakrebs 90,4 Prozent, 71,4 Prozent beim Nierenzellenkarzinom und 16,7 Prozent bei Lungenkrebs. In Deutschland sind es 89,4 Prozent bei Prostatakrebs, 70,2 Prozent beim Nierenzellenkarzinom und 15,6 Prozent bei Lungenkrebs. Das Europäische Mittel liegt bei 83,4 Prozent bei Prostatakrebs, 60,6 Prozent beim Nierenzellenkarzinom und 13 Prozent bei Lungenkrebs.

Wie sehr sich die Fünf-Jahres-Überlebenszeit von den Jahren 1975 bis 1977 gegenüber dem Zeitraum 2006 bis 2012 verbessert hat, veranschaulichen folgende Durchschnittswerte: Insgesamt hat sich Überlebenszeit bei allen Krebsarten von 50,3 Prozent auf 66,4 Prozent verbessert. Beim Prostatakrebs beispielsweise von 67,8 Prozent auf 99,3 Prozent, beim Mammakarzinom von 74,8 Prozent auf 90,8 Prozent, beim Nierentumor von 50,1 auf 74,7 Prozent, bei akuten Leukämien von 34,2 auf 62,7 Prozent, bei Leberkrebs von 3,4 auf 18,1 Prozent und beim Pankreaskarzinom von 2,5 auf 8,5 Prozent.

Personalisierte Therapie etabliert

In den vergangenen Jahren wurde das Prinzip der personalisierten Therapie etabliert. So zeigte sich beispielsweise beim Adenokarzinom der Lunge, dass Nichtraucher, Frauen und vor allem Asiatinnen besonders gut auf eine medikamentöse Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) ansprechen und eine sehr gute Überlebenswahrscheinlichkeit aufwiesen. Es wurden weitere Subtypen des Lungenkarzinoms definiert, die spezielle Mutationen (ALK, ROS, EGFR, etc.) aufweisen, und mit zielgerichteten Medikamenten behandelt werden können. Im direkten Vergleich von Chemotherapie und einer modernen zielgerichteten Therapie mit TKI konnte eindeutig nachgewiesen werden, dass Patienten, die TKI erhalten haben, deutlich länger lebten, wenn eine entsprechende Mutation im Tumor nachgewiesen werden konnte. War dieses Merkmal jedoch nicht vorhanden, erwies sich die Chemotherapie als signifikant wirksamer.

Noch vor wenigen Jahren zeigte sich ein komplett anderes Bild: Die Therapie für alle Patienten war nahezu ident – in Form einer Chemotherapie. „Hier waren die Überlebensraten, wenn der Tumor fortgeschritten und nicht durch eine Operation entfernbar war, sehr trist – so um ein Jahr“, unterstreicht Kornek. Das hat sich dramatisch geändert: Der Tumor wird nicht nur nach dem mikroskopischen Bild beurteilt, sondern durch ergänzende Verfahren wie das Next Generation Sequencing (NGS) mit Einteilung nach Subtypen erweitert und zielgerichtet behandelt. Seit wenigen Monaten wurde das therapeutische Armamentarium zusätzlich um die Immuntherapie erweitert; sie wird entweder alleine oder in Kombination mit einer Chemotherapie oder einer zweiten immuntherapeutischen Substanz verabreicht.

Auch beim Nierenzellenkarzinom gab es vor 15 Jahren mit Ausnahme einer hochdosierten Interferongabe, die nebenwirkungsreich aber wenig effektiv war, keinerlei medikamentöse Behandlungsoptionen. Seit der Etablierung von zielgerichteten Medikamenten, vor allem der anti-angiogenetischen Substanzen, im Jahr 2006 konnte die durchschnittliche Überlebensdauer im metastasierten Stadium von 13 Monaten auf mehr als 26 Monate verdoppelt werden. In einigen Fällen war sogar Heilung in fortgeschrittenen Krankheitsstadien möglich.

CAR-T-Zell-Therapie

Dramatische Verbesserung bei der Behandlung von Blutkrebs konnte durch den Einsatz der CAR-T-Zell-Therapie (Chimeric Antigen Receptor) erreicht werden. Dabei handelt es sich um eine Krebsimmuntherapie, bei der in einem einmaligen Verfahren die T-Lymphozyten aus dem Blut des Patienten herausgefiltert, separiert, eingefroren und in Speziallabors nach Amerika geschickt werden. Dort werden die T-Lymphozyten verändert, indem das Genmaterial eines Virus eingeschleust wird. Diese veränderten Lymphozyten werden wieder refundiert und sind nun in der Lage, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Derzeit gibt es diese spezialisierten Labors nur in den USA; sie sollen nach und nach auch in Europa angesiedelt werden.

Große Aufmerksamkeit erlangte die CAR-T-Zell-Therapie durch ein kleines Mädchen in den USA, das an einer B-Vorläuferzell-ALL erkrankt war und eine Lebenserwartung von nur noch wenigen Wochen hatte. Alle Therapieversuche scheiterten, bis 2012 im Kinderkrankenhaus von Philadelphia mit einer CAR-T-Zell-Therapie begonnen wurde – mit Erfolg: Das Mädchen hat bis heute kein Rezidiv.

Aktuell werden in Ausweitung bisheriger klinischer Ergebnisse bei der Behandlung von onkologischen Erkrankungen mehrere Therapieformen erprobt: Dabei können verschiedene Immuntherapien zum Einsatz kommen, die wiederum auf verschiedene Zellpopulationen abzielen. Ebenso werden auch Immuntherapien mit Chemotherapie und gezielte molekulare Therapien kombiniert. „Wir haben hier eine Vielzahl von sehr aufregenden Entwicklungen vor uns, die wir innerhalb der nächsten wenigen Jahre erleben werden“, ist Zielinski überzeugt. Kornek ergänzt: „Heutzutage bekommt jeder, der in Österreich versichert ist und an Krebs erkrankt, die Therapie, die der Arzt festlegt. Wir sprechen bei diesen Therapien immerhin von Kosten von mindestens 200.000 Euro pro Jahr“.

Dank der supportiven Therapie könnten speziell die Hauptnebenwirkungen der Chemotherapie – Übelkeit und Haarausfall – Fortschritte erzielt werden. Beispielsweise die Übelkeit kann mittlerweile bei vielen Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, beherrscht werden. Der Haarausfall ist zwar nach wie vor ein Thema – „aber die Patienten haben gelernt, damit zu leben, wenn das Ergebnis ein entsprechendes ist“, so Zielinski. Ursprünglich sei man bei den zielgerichteten Therapien davon ausgegangen, dass sie so zielgerichtet sind, dass sie keine Nebenwirkungen hätten. Dies hat sich allerdings nicht bewahrheitet, auch wenn die Art der Nebenwirkungen sich deutlich gegenüber anderen Krebstherapien verändert hat. Nur in der Hand des Kundigen können diese Nebenwirkungen erkannt und entsprechende Gegenmaßnahem ergriffen werden.

In den 1980er und 1990er Jahren – weiß Christoph Zielinski – „gab es als therapeutische Option de facto nur die Chemotherapie, in manchen Fällen hormonelle Therapien“. Seit dem Cancer Genome Project im Jahr 2004 ist das gesamte Genom von Krebserkrankungen bekannt. Man weiß, welche Moleküle tatsächlich zu den Veränderungen an Krebszellen führen können, die ein unkontrolliertes Wachstum nach sich ziehen. Zwischen 2011 und 2016 – also innerhalb von fünf Jahren – wurden mehr als 60 Medikamente zugelassen, die gezielt gegen solche Moleküle gerichtet sind. „Diese Vielzahl von neuen Optionen bedeutet aber auch eine Vielzahl von neuen Nebenwirkungen, die wir nicht gekannt haben“, sagt Zielinski. Durch den Einsatz der Immuntherapie etwa wird das körpereigene Immunsystem aktiviert. „Hier lernen wir, nicht nur die Therapie zu definieren, sondern wir lernen auch, welche Nebenwirkungen es gibt und wie wir sie beherrschen können.“

Die Chemotherapie selbst ist nicht einmal 100 Jahre alt. „Nach einem Senfgas-Anschlag während des Zweiten Weltkrieges hat man eher zufällig festgestellt, dass die dabei ums Leben gekommenen Matrosen keine Blutzellen mehr aufwiesen“, berichtet Kornek. Stickstofflost, ein Derivat von Senfgas, das Zellen in Tumoren des lymphatischen Gewebes tötet, zeigte sich gegen Lymphdrüsenkrebs und Leukämie wirksam. Das war 1942. Ein Jahr später wurde der erste Patient mit einem Abkömmling von Senfgas behandelt. Trotz zahlreicher Innovationen in der Therapie gibt es jedoch nach wie vor Indikationen, bei denen die Chemotherapie die erste Wahl darstellt: etwa beim Hodenkarzinom, bei der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms und auch beim Dickdarmkarzinom – mit guten Erfolgschancen. „Man darf nicht glauben, dass man die Chemotherapie de facto verlassen hat. Diesen Fehler darf man nicht machen“, unterstreicht Zielinski. (cs)




Interview: Univ. Prof. Christoph Zielinski
Länger leben mit Krebs


Große Herausforderungen sieht Univ. Prof. Christoph Zielinski, Leiter des Vienna Cancer Centers, auf die Gesellschaft zukommen. Der Grund: Menschen mit Krebs leben länger, als dies früher der Fall war. Und irgendwann werden auch sie pflegebedürftig und müssen betreut werden, wie er im Gespräch mit Christina Schaar betont.

Warum steigt die Zahl der Karzinom-bedingten Todesfälle trotz aller Erfolge in der Therapie weiter an?
In vielen verschiedenen Ländern weltweit ist Krebs zur häufigsten Todesursache geworden und hat bedauerlicherweise die Herz-Kreislauferkrankungen überholt. Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass Krebs statistisch gesehen eine Erkrankung des höheren Alters ist und die Fälle, in denen junge Menschen von Krebs betroffen sind, bleiben uns im Gedächtnis, weil es sich meist um besonders tragische Fälle handelt.

Welche anderen Faktoren spielen noch eine Rolle?
Sowohl die Weltbevölkerung als auch die Gesundheit der Bevölkerung haben sich geändert. In Afrika oder in Asien beispielsweise erleben Menschen ihre Krebserkrankung überhaupt nicht, da sie schlechten hygienischen und medizinischen Umständen zum Opfer fielen. Je mehr diese Umstände verbessert werden, umso eher haben diese Menschen eine Chance, älter zu werden. Und damit erhöht sich auch deren Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken.

Welchen Beitrag müssen die Gesundheitssysteme dazu leisten?
Es gibt eine WHO-Liste mit unentbehrlichen Arzneimitteln, sogenannten ‚essential medicines‘. Diese beinhaltet auch Onkologika. Wenn Regierungen vernünftig überlegen, werden sie realisieren, dass sie der Bevölkerung nicht nur ein Leben in steigendem Reichtum garantieren müssen, sondern auch in zunehmender Gesundheit. So hat zum Beispiel die rumänische Regierung unlängst beschlossen, viele Medikamente zu finanzieren, die bisher nicht finanziert wurden.

Bedeutet mehr Geld für Gesundheit auszugeben auch automatisch mehr Gesundheit für den Einzelnen?
Betrachtet man die Gesundheitsausgaben und die Ausgaben des Staates insgesamt sind sie nicht unmittelbar mit einem besseren Ergebnis gleichzusetzen. Die USA zum Beispiel geben 20 Prozent des Bruttonationalprodukts für Gesundheit aus und haben Sterblichkeitsraten, die jenen des deutlich ärmeren Albanien gleichen. Die Höhe der Ausgaben für die Gesundheit in den USA zeigt sich nicht im Ergebnis, das heißt am Gesundheitszustand der Bevölkerung insgesamt, da die Ausgaben nicht gleich über die Gesellschaft verteilt sind. Soll eine Gesellschaft gesund bleiben, muss der Zugang zu Medikamenten ein möglichst gerechter und ausgeglichener sein. Das österreichische Gesundheitssystem ist hier in vielerlei Hinsicht vorbildhaft.

Werden Onkologika in Zukunft noch leistbar sein?
Medikamente waren immer teuer. Ganz generell muss man sagen, dass es immer mehr Medikamente gibt und im Zuge dessen steigen natürlich auch die Medikamentenkosten. Diese Entwicklung läuft aber parallel zum Wohlstand der jeweiligen Gesellschaft, zumindest im Westen. Wir versuchen, die Kosten so zu handhaben, dass der richtige Patient die richtige Therapie erhält und dass die Gesellschaft nicht die Kosten für eine Therapie tragen muss, die potentiell nicht effektiv ist. Derzeit bekommt jeder in Österreich versicherte Patient die von seinem Arzt festgelegte Therapie.

Wohin wird die Entwicklung gehen?
Derzeit gibt es fast jede Woche eine neue Registrierung einer Immuntherapie. Die Entwicklungen gehen in Richtung Kombination verschiedener Therapien, aber in Wirklichkeit stehen wir hier noch ganz am Anfang. Mit der Wissensexplosion, die wir schon jetzt erleben, sind natürlich auch die Ärzte sehr gefordert, diese Entwicklungen eng verfolgen zu können. Wir müssen uns aber auch gesellschaftlichen und makro- ökonomischen Herausforderungen stellen, die auf uns zukommen. Menschen, die Krebs haben, leben heute eindeutig länger als dies früher noch der Fall war. Das stellt auch eine gesellschaftliche Herausforderung dar.

Inwiefern?
Die Betroffenen sollten idealerweise berufstätig bleiben. Unser Ziel ist, dass sich das Leben dieser Menschen nicht ändert, dass Patienten in ihrem familiären und beruflichen Umfeld bleiben können und die gewohnte Lebensumgebung beibehalten. Irgendwann einmal werden aber auch diese Patienten pflegebedürftig sein und der Anspruch auf Pflege- und Palliativeinrichtungen und soziale Versorgung wird steigen. Hier ist sehr viel im Gange, mit dem wir neben den Medikamentenkosten umgehen werden müssen.



© Österreichische Ärztezeitung Nr. 5 / 10.03.2019